Önceden bilinen patojenik bir mikroorganizmanın daha önceden bulunmadığı bir ortamda coğrafya, iklim vs. gibi birtakım değişikliklere bağlı olarak; o popülasyonda ilk defa veya artan bir insidans ile ortaya çıkmasını yeni ortaya çıkan infeksiyon olarak tanımlıyoruz. 1960’ların başından beri bu terim kullanılmaktadır. Genital Herpes 1970’lerde, insan immünyetmezlik sendromu (HIV-1) infeksiyonu 1981’den beri bu şekilde karşımıza çıkmıştır. HIV-1 1983 yılında Luc Montagnier’in ekibi Pasteur Enstitüsü’nde tanımlanmıştır. Luc Montagnier ve Françoise Barré-Sinoussi HIV-1 tanımlayarak ve izole ederek Fizyoloji ve Tıp alanında 2008 Nobel Ödülü sahibi olmuşlardır.
2004 yılında, Woolhouse ve Gaunt yeni ortaya çıkan infeksiyon tanımı için 4 karakteristik özellik sıralamışlardır:
- (1) etken RNA virüsüdür,
- (2) patojenin insan olmayan veya hayvan rezervuarı vardır,
- (3) geniş bir konak seçeneği vardır,
- (4) insandan insan geçiş potansiyeli vardır.
Bu faktörlerin detaylarını; çevresel, patojene özel, insana özel, politik veya başka sebeplerle biyoterörizm, teknoloji gibi olabileceğini belirtmişlerdir. Kongo Cumhuriyeti’nde Ebola nehrinin yanında 1947 yılında tanımlanan Ebola virüsü; 2013–2015 Batı Afrika’da kırsal kesimde başlamış, yayılarak haftalar içinde sınırları aşmış global bir epidemiye sebep olmuştur. Afrika’da Bombali virüsünün (BOMV) yarasalarda keşfi Ebola virüsünün de yarasa kaynağını ortaya çıkarmıştır. Zika virüs de Uganda’da tanımlanıp, 2013–2014 Fransız Polinezyası, 2015’de Brezilya’da, 2016’da Amerika’da salgınlar yapmıştır. 1918 influenza pandemisi H1N1 Influenza virüsü ile gerçekleşmiş, 500 milyondan fazla kişiyi etkilemiştir. 1957–1958 global pandemi ile H2N2 influenza virusu Asya’da başlamış ve 1.1 milyon kişinin ölümüne sebep olmuştur. 1968 yılında H3N2 influenza A pandemisi Amerika’da; 1997 yılında ilk kuş kökenli H5N1 ile insan infeksiyonu Hong Kong görülmüştür. 2009 yılında da domuz gribi etkeni H1N1 influenza virüsü California’dan bildirilmiştir.
Çoğu viral infeksiyonlarda iyileşme; biyolojik vücut sıvılarımızda virüs partiküllerinin nötralize eden antikorlar ve lenfositlerin öldürücü aktivitesinin birlikte hareketi ile yok edilmesiyle sonuçlanır. Bununla beraber farklı viral infeksiyonlardan iyileşmede bu fonksiyonlardan birinin daha ağır basması söz konusudur. COVID-19 için halen çok net değil. Nötralizan antikorlar gelişiyor; ne kadar süre koruyacağı bilinmiyor. Aşı ile oluşan antikordan farklı mı bilinmiyor.
Hastalık da yeni Aşılar da Taşçı Fresko B. İle beraber kaleme aldığımız Büyük Yorgunluk kitabında pandeminin başından itibaren yaşadıklarımızı özetlemeye çalışmıştık (1).
Pandemi yeni teknolojilerin kullanıma girmesine de yol açtı. İki yeni mRNA aşısı Pfizer-Biontech ve Moderna etkinliğini kanıtladı. Hangi aşı ile oluşan bağışıklık daha uzun sürüyor? Hangi kısım alerjik yapı içeriyor? (2).
Çin Halk Cumhuriyati’nin iki inaktif aşısı CoronaVac ve Sinopharm dünyada toplamda halen en yüksek oranda kullanılmış olmakla beraber; dünyada en çok kullanılan aşılar sırasıyla CoronaVac, Pfizer-Biontech, Sinopharm, Oxford-Astra Zeneca, Moderna, Sputnik V, Johnson & Johnson, Bharat Biotech olmuştur (3). Moderna COVID-19 (mRNA-1273) lipid nanopartikül kapsül içinde SARS-CoV-2 spike glikoproteini 2 doz (100 μg, 0.5 mL) İM, 4 hafta ara ile ≥18 yaş uygulandı. Faz III klinik çalışmada yaklaşık 30,000, 18–95 yaş aralığında dahil edildi. Takiplerde etkinlik 2 dozdan sonra (%95 confidence interval = %89.3–%96.8) semptomatik, labarotuvar ile doğrulanan COVID-19’u önlemede %94.1 saptandı. Altta yatan hastalığı olanlarda da yüksek etkinlik (≥86%) (4).
Gerçek yaşam verilerinin de doğrulamasını görmek için, sağlık çalışanlarında 2 dozdan 3 hafta sonra antikor oluşumu kontrol edilmiş ve 1763 kişide (%99.88) medyan değeri 585 AU/mL antikor düzeyi oluştuğu saptanmış. Önceden geçirilmiş SARS-CoV-2 infeksiyonu olanlarda başka bir çalışmada medyan değer 1284 AU/mL; daha yüksek titrede antikor titresi oluşturmuş. Sadece 42 kişi 2.5 persantilin altında kalmış ve 2 kişide hiç antikor oluşmamış. Bu 2 kişi 25 ve 31 yaşlarında olup, biri anti-CD20 monoklonal antikor tedavisi olmak üzere; mevcut hastalıkları için immunosupresif tedavi almaktaymış (5).
RNA virüsü olması sebebi ile diğer bütün RNA virüslerinde olduğu gibi yüksek oranda mutasyon yapma ihtimali bulunmaktadır. Viral mutasyonlar ana amaç olarak, virüsün adaptasyonuna, gelişmesine ve replikasyonuna devam etmesini sağlamaya yönelik olmakla beraber, konakta ne gibi sonuçlara yol açacağının öngörülmesi zordur. Virüsün ilaç direnci kazanmasına, immün sistemin etkilerinden kaçmasına yol açabileceği gibi onun için yeni bir konak olan insanda tutunmasını azaltıcı bir özelliğe de varabilir. Mutasyon çeşitliliği olasılığı bir yandan da aşı dizaynı, yeni antiviral bulunması ve tanı testlerinde de problem oluşturacak sonuçlar doğurabilir. RNA ve DNA virüslerinde mutasyon oranlarında açısından farklılık olsa da, infekte hücre başına her nükleotid yer değişimi oranı DNA virüslerinde 10-8–10-6 iken, RNA virüslerinden 10-6–10-4 aralığındadır. Önemli sebeplerinden biri çoğu RNA virüsünün polimerazlarında RNA 3’ekzonükleaz «proofreading» düzeltme aktivitesi yoktur ve çoğu DNA virüslerine göre daha fazla yanlış üretime sebep olabilirler. Bu kuralın istisnası Coronavirüslerdir pozitif-zincirli RNA virüsü olup, kompleks yapıdaki RNA’ya bağlı RNA polimeraz bölgesi bu bölgeyi kodlar.
Influenza virüs infeksiyonuna birçok açıdan benzemekle beraber, Influenza virüsünün mutasyonları haemagglutinin ve neuraminidaz proteininde kümelenir ve bu iki farklı parçalar farklı kombinasyonlarda tekrar bir araya geliyorlar. O yüzden bir önceki seneki aşı etkisiz oluyor. Coronavirüs, böyle segmentli bir virüs olmadığından, bu açıdan daha düşük oranda mutasyonlar yapabiliyor. «Spike» proteini 1270 aminoasit içeriyor bunda meydana gelen nokta mutasyonları gene de aşıdan kaçan mutasyonlara yol açabilir endişesini barındırıyor. D614G ilk önemli mutasyon virüse «fitness» kazandırdı. İngiltere’deki mutant (alfa varyantı) Δ69/70+N501Y+D614G önemli mutasyonları içeriyor. Güney Afrika varyantındaki (beta varyantı) mutasyonlarda E484K+N501Y+D614G yeni eklenmiş E484K mutasyonu var: B.1.351 Brezilya varyantı: B.1.1.248 (gama varyantı) ve akabinde Hindistan’da başlayan delta varyantı (B.1.617.2) bütün dünyada hakim hale geldi (6,7).
Covaxin Hindistan D614G mutasyonu içeren hastadan elde edilen virüs ile yaptığı inaktif aşıyı kullanmaya başladı. Fakat etkisini görmeye fırsat olmadan Hindistan varyantı ile uğraşmak zorunda kaldı. Wuhan’daki ilk halinden farklı ilk aşı özelliğini taşıyor. Covaxin/BBV152 Faz I’de güvenli ve immün cevabı artırdığı saptanmış, Faz II’de Th1 ve antikor cevabının yükselttiği bildirilmiş. Ağır SARS-CoV-2 seyrinde spesifik IFNg oluşturan CD4 T hücre artışı saptanmış. Bu çalışmalarla Hindistan’da onay alarak 340 milyon doz uygulanmış. Bilindiği gibi doğuştan gelen bağışıklık tepkilerinin uzun süre etkili olması; ya eğitilen immünitenin artırılması «trained immunity» veya doğal immün tolleransın baskılanması «innate immune tolerance» ile gerçekleşir. Covaxin de «toll-like receptor» (TLR) agonisti ve adjuvant olarak alum kullanarak sistemik immün cevabı indükliyor; mRNA aşıları gibi 2 doz ile bu koruyuculuğa ulaşıyor (8,9).
Risk altındaki gruplara 3. doz çok önemli hale geldi.
- Solid tümör veya hematolojik malignite
- Solid-organ transplant alıcıları ve immunosupresif tedavi alanlar
- Kimerik antijen reseptör alıcıları (CAR)-T-hücre tedavisi veya hematopoetik kök hücre alıcıları (transplantasyonun veya immunosupresif tedavinin ilk 2 yılı içinde olanlar)
- Orta-ağır primer immün yetmezlik (DiGeorge sendromu, Wiskott-Aldrich sendromu)
- Evre 3 veya ileri tedavisiz HIV infeksiyonu, AIDS
- Aktif tedavi alanlar: anti-B hücre tedavisi (CD19, CD20 ve CD22’yi hedefleyen monoklonal antikorlar),
- Yüksek doz sistemik kortikosteroidler,
- Alkilleyen ajanlar, antimetabolitler, veya TNF-inhibitorleri ve diğer biyolojik ajanlar
Farklı varyantlarda etkinlik değişiyor mu önemli, çünkü ortamda yaklaşık 120 farklı varyant birlikte dolaşıyor. Çoğu bölgede hakim olan alfa ya da delta olsa da zamanla hangisinin ön plana geçeceği öngörülebilir değil ve zamanla da, bölgeden bölgeye göre de değişiyor.
- BNT612b2 iki dozu ile Alfa, Beta, ve Delta varyantlarına sırasıyla %89.5, %75 ve %88 etkili bulunmuş
- Uzun dönem stratejide immun sistemden kaçabilecek yeni varyantların sürveyansının yapılması ve aşıların da gerektiğinde değişebilecek hazırlıkta olması gerekiyor (10).
Liu et.al (11). 25 Hamster «wild-type» veya mutant SARS-CoV-2 Alfa, Beta, Gamma, veya Epsilon ile aşılamış. Varyantlara karşı çapraz koruma beklenemez; farklı nötralizan kinetikler ve farklı güçler söz konusu. D614G spike proteinindeki ilk önemli mutasyon olarak bulaşıcılığı artırırken; L452R ve E484K ise RBD’de de (reseptör bağlayan bölgedeki) mutasyonlar olup; spike/ACE2 bağlanmasının kuvvetlenmesi dışında, terapötik antikorlara direnç oluşturan varyantlara yol açtı. Beta (B.1.351) ve Kappa (B.1.617.1) aşılı kişilerde daha düşük bir nötralizan aktivite gösterirken; Alfa (B.1.1.7) ve Delta (B.1.617.2) daha fazla bulaştırıcı olma özellikleri ile dikkat çekiyor. Moderna (mRNA-1273) veya Pfizer–BioNTech (BNT162b2) 2.dozdan 8 hafta sonra yüksek titrede IgM ve IgG (anti-SARS-CoV-2 spike protein (S) ve receptor-binding-domain (RBD)) oluşuyor. Aşılı kişilerdeki plazma nötralizan aktivite ve ilişkili sayıda RBD-spesifik hafıza B hücreleri doğal infeksiyondan iyileşenlerle eşit saptanıyor. Bununla beraber SARS-CoV-2 varyantlarına (E484K-, N501Y- veya K417N/E484K/N501-mutant S) küçük ama önemli denebilecek sınırlarda azalıyor. Aşının oluşturduğu monoklonal antikorlar SARS-CoV-2’yi ve hedef sayıdaki farklı RBD epitoplarını nötralize ediyor. Çok potent 17 monoklonal antikorun 14’ünü nötralize ediyor. Test edilen K417N, E484K veya N501Y mutasyonlarında azalıyor veya kayboluyor. Sonuç olarak mRNA aşıları periyodik olarak güncellenmeye ihtiyacı var (12).
- Klinik etkinliğini kaybetme potansiyali var.
İsrail’de 2021 Mart sonuna kadar toplumun yarısından fazlası iki doz aşılandı. Haziran sonuna kadar vaka sayısı Ocakta 900/1000000/gün’den 2/1000000/gün’e düştü. Delta varyantı ile Temmuzda yeniden yükselmeye başladı. 12 Temmuzda yüksek risk grubuna, 30 Temmuzda 60 yaş ve üzerine 3.doz onaylandı (13).
Aşılılarda RBD-bağlayan hafıza B hücreleri oranı, infeksiyonu doğal geçirmiş kişilerde 1,3 ay sonrasındaki değerlendirmeye göre daha fazla; fakat aynı kişilerdeki 6,2 ay sonrasına göre benzer bulunmuş. Aşılı kişilerde RBD-bağlayan hafıza B hücreleri oranı, aşılamadan geçen zaman ile korele değil. Bu da mRNA aşısının doğal infeksiyonun seyrine benzeyen güçlü bir RBD-bağlayan hafıza B hücre cevabı oluşturduğunu gösteriyor. İnfeksiyonu doğal geçirende oluşan bağışıklık ve aşı ile oluşan bağışıklık benzer, analog olmakla beraber, virüsün immun cevaptan kaçma stratejileri ile bazı değişiklikler gösterebilir. Asemptomatik veya hafif geçirenler (%40–75) daha uzun süre virüsü barındırıp çoğalmasına izin verebiliyor ve daha düşük düzey antikor geliştirebiliyor. Ve aynı zamanda hızla da düşüş gösterebiliyor. Bu yüzden sürü bağışıklığı uygun değil (14-16).
24 Kasım 2021’e geldiğimizde Dünya Sağlık Örgütü endişe ile izlenmesi gereken 4 varyanta (alfa, beta, gamma, delta) 5. olarak omicron varyantını (WHO: Classification of Omicron (B.1.1.529): SARS-CoV-2 Variant of Concern) ekledi. 30’dan fazla mutasyon içeren bu yeni varyant Güney Afrika’daki bir hastadan 9 Kasım’da alınan örnekten izole edildi. Virüs yeni mutasyonlarla bulaştırıcılık özelliğini artırdığı gibi çoğalma avantajı da ekledi. Aşılı ya da geçirmiş kişilerde de re-infeksiyon olasılığı söz konusu ama aşısız kişiler ağır geçirme potansiyeli açısından büyük risk taşıyorlar.
KAYNAKLAR
- Taşçı Fresko B, Akhan S. Büyük Yorgunluk. Akademiysen Yayınevi 2021: doi:10.37609/akya.291.
- Castells MC, Phillips EJ. Maintaining Safety with SARS-CoV-2 Vaccines. N Engl J Med 2021; 384:643-649. doi: 10.1056/NEJMra2035343.
- Mallapaty S. China’s COVID vaccines have been crucial — now immunity is waning. Nature 2021; 598:399.
- Oliver SE, Gargano JW, Marin M, Wallace M, Curran KG, Chamberland M, McClung N, Campos-Outcalt D, Morgan RL, Mbaeyi S, Romero JR, Talbot HK, Lee GM, Bell BP, Dooling K. The Advisory Committee on Immunization Practices’ Interim Recommendation for Use of Moderna COVID-19 Vaccine – United States, December 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2021;69(5152):1653-1656. doi: 10.15585/mmwr.mm695152e1.
- Mariani M, Acquila M, Tripodi G, Spiazzi R, Castagnola E. Antibodies against Receptor Binding Domain of SARS-CoV-2 spike protein induced by BNT162b2 vaccine: results from a pragmatic, real-life study. J Infect Public Health. 2021;14(10):1560-1562. doi: 10.1016/j.jiph.2021.06.020.
- Forni G, Mantovani A; COVID-19 Commission of Accademia Nazionale dei Lincei, Rome. COVID-19 vaccines: where we stand and challenges ahead. Cell Death Differ. 2021;28(2):626-639. doi: 10.1038/s41418-020-00720-9.
- Xie X, Liu Y, Liu J, Zhang X, Zou J, Fontes-Garfias CR, Xia H, Swanson KA, Cutler M, Cooper D, Menachery VD, Weaver SC, Dormitzer PR, Shi PY. Neutralization of SARS-CoV-2 spike 69/70 deletion, E484K and N501Y variants by BNT162b2 vaccine-elicited sera. Nature Medicine 2021;27: 620–621. doi:10.1101/2021.01.27.427998.
- Ella R, Reddy S, Blackwelder W, Potdar V, Yadav P, Sarangi V, Aileni VK, Kanungo S, Rai S, Reddy P, Verma S, Singh C, Redkar S, Mohapatra S, Pandey A, Ranganadin P, Gumashta R, Multani M, Mohammad S, Bhatt P, Kumari L, Sapkal G, Gupta N, Abraham P, Panda S, Prasad S, Bhargava B, Ella K, Vadrevu KM; COVAXIN Study Group. Efficacy, safety, and lot-to-lot immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine (BBV152): interim results of a randomised, double-blind, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2021:S0140-6736(21)02000-6. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02000-6.
- Kumar NP, Banurekha V, Kumar G, Nancy A, Padmapriyadarsini C, Mary S, Devi KRU, Murhekar M, Babu S. Prime-Boost Vaccination With Covaxin/BBV152 Induces Heightened Systemic Cytokine and Chemokine Responses. Front Immunol. 2021; 12: 752397. doi: 10.3389/fimmu.2021.752397
- Soleimanpour S, Yaghoubi A. COVID-19 vaccine: where are we now and where should we go? Expert Rev Vaccines. 2021;20(1):23-44. doi: 10.1080/14760584.2021.1875824.
- Liu Y, Liu J, Zou J, Ren P, Weaver SC, Xie X, Sh PYi. Distinct neutralizing kinetics and magnitudes elicited by different SARS-CoV-2 variant spikes. bioRxiv. 2021; doi: 10.1101/2021.09.02.458740.
- Wang Z, Schmidt F, Weisblum Y, Muecksch F, Barnes CO, Finkin S, Schaefer-Babajew D, Cipolla M, Gaebler C, Lieberman JA, Oliveira TY, Yang Z, Abernathy ME, Huey-Tubman KE, Hurley A, Turroja M, West KA, Gordon K, Millard KG, Ramos V, Da Silva J, Xu J, Colbert RA, Patel R, Dizon J, Unson-O’Brien C, Shimeliovich I, Gazumyan A, Caskey M, Bjorkman PJ, Casellas R, Hatziioannou T, Bieniasz PD, Nussenzweig MC. mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants. Nature. 2021;592(7855):616-622. doi: 10.1038/s41586-021-03324-6.
- Bar-On YM, Goldberg Y, Mandel M, Bodenheimer O, Freedman L, Kalkstein N, Mizrahi B, Alroy-Preis S, Ash N, Milo R, Huppert A. Protection of BNT162b2 Vaccine Booster against Covid-19 in Israel. N Engl J Med. 2021;385(15):1393-1400. doi: 10.1056/NEJMoa2114255.
- Bernal JL, Andrews B, Gower C, Gallagher E, Simmons R, Thelwall S, Stowe J, Tessier E, Groves N, Dabrera G, Myers R, Campbell C,Amirt halingam G, Edmunds M, Zambon M, Brown K, Hopkins S, Chand M, Ramsay M. Effectiveness of COVID-19 vaccines against the B.1.617.2 variant. N Eng J Med. 2021; doi.1056/NEJMoa2108891.
- Leung K, Shum MH, Leung GM, Lam TT, Wu JT. Early transmissibility assessment of the N501Y mutant strains of SARS-CoV-2 in the United Kingdom, October to November 2020. Euro Surveill. 2021;26(1):2002106. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2020.26.1.2002106.
- Wolff J, Atuire C, Bhan A, Emanuel E, Faden R, Ghimire P, Greco D, Ho CWL, Kochhar S, Moon S, Schaefer OG, Shamsi-Gooshki E, Amir Singh J, Smith MJ, Thomé B, Touré A, Upshar R. Ethical and policy considerations for COVID-19 vaccination modalities: delayed second dose, fractional dose, mixed vaccines. BMJ Global Health 2021;6: e005912. doi:10.1136/ bmjgh-2021-005912.